故事背景：唐高宗開元年間。
《修仙記之何仙姑傳》的主人公——何仙姑在零陵一戶普通的莊戶人家出生，恰逢呂洞賓、鐵拐李等七仙欲在人間選一位品貌俱佳的女子度化為仙，而要在此時出生的何仙姑正好成了他們的人選。
多年過去，何仙姑已然長成一個落落大致的姑娘。她孝順、懂事、乖巧、勤勞，更重要的是她還擁有最真誠的善良之心、博愛之心。作為一名鄉(xiāng)村郎中，無數(shù)患者從她手中被治愈。鄉(xiāng)試開始時，何仙姑女扮男裝陪帥哥成名前往京城參考，并因緣結(jié)識了文武雙全的京城美男子李如義，二人彼此相談甚歡，互生好感。為后來，為了許多百姓的健康，何仙姑也毅然創(chuàng)辦起了一間藥堂。過程中，她的藥堂引起了林尚書和他的爪牙方御醫(yī)的不滿，故而受他們二人頻頻刁難，就連李如義都不能夠幸免。最終，是何仙姑憑借自己的才智才化險為夷，反倒將那兩個惡人捉弄了一番。但是，何仙姑的舉動也徹底激怒了林尚書，他誓要將何仙姑除掉不可！于是，林尚書向皇上建議將何仙姑收做“貼身御醫(yī)”，再尋機(jī)陷害，奈何那何仙姑聰明過人，早已識破了他的奸計。但是，何仙姑懲惡揚善的舉動早已博得了百姓的愛戴，似乎也有心要在朝廷中施展抱負(fù)，但是呂洞賓的規(guī)勸，還是讓何仙姑改變了主意。最終，何仙姑隨七仙一起去往蓬萊，欲幫助民間做更多的事。