故事發(fā)生在唐貞元年間，彼時的魏州都城連發(fā)幾起震驚朝綱內(nèi)外的顯貴斬首案。于是，衙推聶鋒之子聶明戩奉命調(diào)查這起驚天大案。就在他接下這起案子不久后，他那個五年前就離奇失蹤的姐姐聶隱娘竟突然回來了，而聶隱娘其實是為除掉節(jié)度使之子田季安而來……與此同時，田季安為了早日掌權拘押僚佐而不惜重金雇傭侍衛(wèi)空空兒和精精兒，致使聶隱娘在執(zhí)行任務的過程中困難重重，甚至險些遭遇性命之憂，幸好磨鏡郎崔玉夫出手相助，她才免遭一難。之后，田季安又在一次意外中發(fā)現(xiàn)了自己雇傭的其中一名侍衛(wèi)空空兒其實是自己失蹤多時的堂兄田季宏，故萌生了憂慮之心，而聶隱娘則終于認出了空空兒其實是自己青梅竹馬的戀人。田季安害怕田季宏是回來取代自己的地位而設局，欲借機除掉空空兒、聶隱娘、崔玉夫。然而，他的計劃卻沒能成功。聶鋒為了救空空兒而犧牲了。眾人在協(xié)助崔玉夫鑄鏡時雖然又再次陷入了田季安的埋伏，但好在最終都九死一生。之后，聶隱娘在將藏有田季安忤逆秘密的銅鏡送至長安的途中被壓了下來，眾人再一次遭遇田季安的陷害。最終，空空兒承諾愿意退隱江湖，從此不問江湖事。
多年后，新任皇帝聽取陳許節(jié)度使劉昌裔的削藩之計，欲盡快進行削藩一事。為了自身利益，田季安便以聶明戩之命逼迫聶隱娘前去刺殺威脅到自己利益的一干人等。曾經(jīng)答應過退隱的空空兒再也無法忍受田季安的兇殘而再次現(xiàn)身，并全力協(xié)助聶隱娘，最終徹底粉碎了田季安的陰謀。
呦晟喜華視斥資打造的電視劇《聶隱娘》的武俠世界里涵蓋了刺客謎影、前塵恩怨、江湖俠義、政治權謀、被命運折磨、隱忍、悲傷的愛情、親情、手足情、兄弟情，制作方志在還原安史之亂后藩鎮(zhèn)割據(jù)的歷史畫面，向觀眾全面展現(xiàn)一段亂世浮沉中的恢弘磅礴、蕩氣回腸的俠女傳奇。